毛泽东、朱德以不变应万变，率领3万红军大踏步后撤，坚壁清野，迂回包抄，在运动中歼灭敌人。国民党军找不到红军主力，被红军牵着鼻子东奔西走，疲于奔命，进攻锐势大减。5月16日，红军向王金钰、公秉藩两个师发动猛攻，敌军措手不及，很快被击溃，随即红军向中路国民党军发动进攻，歼敌大部。从5月16日至30日的15天中，红军行军700里，歼敌3万余人，粉碎了敌人的第二次“围剿”。何应钦狼狈跑回南京。蒋介石大为震怒，认为再不消灭红军，局面将无法收拾。于是在7月，趁红军连续战斗后未得休整之际，发动第三次“围剿”。由蒋介石亲任总司令，何应钦为前敌总司令兼左路指挥，陈铭枢为右路指挥，采取长驱直入、分进合击的战术，杀气腾腾向苏区扑来。红军发扬连续作战的精神，在国民党军布防中穿插，同时隐蔽休整，寻找战机。9月6日，红军主力插入国民党军后方，全歼上官云相的第47师，又在良村歼郝梦麟的第54师。8月11日，包围毛炳文师，歼其4个团。
红军三战三捷。敌军锐气大减，被拖了一个多月后，士气十分低落，蒋介石无奈退兵，在退却途中，又被歼灭1万余人。第三次反“围剿”历时3个月，歼敌3万余，缴枪2万余枝。同时，革命根据地空前扩大。
1932年6月，蒋介石在庐山召开豫、鄂、皖、湘、赣5省“清剿”会议，调集63万兵力，自任总司令向革命根据地发动第四次“围剿”。7月上旬，蒋介石亲率30万大军进攻鄂豫皖革命根据地，鄂豫皖中央分局书记兼军委主席张国焘错误地坚持对攻战略，实行正面堵击，红军一开始就陷于被动，虽然英勇作战，但始终不能扭转战局。10月，张国焘擅自率红军主力2万余人撤离鄂豫皖根据地，向陕西川北转移。同时，蒋介石还以10万军队进攻湘鄂西根据地，由于湘鄂西中央局书记夏曦的错误指挥，红军也未能击退敌军，被迫向湘鄂川黔转移。之后，蒋介石调集50万大军，分三路对中央革命根据地进攻。1933年2月，陈诚指挥中路三个纵队16万人，采取分进合击的战略方针，企图将红军主力消灭于黎川、建宁地区。红一方面军在政委周恩来、总司令朱德等领导下，采取了声东击西、大兵团伏击和集中优势兵力围歼敌人的作战方针，2月中旬，周恩来、朱德毅然修正东区中央局的作战计划，采取退却步骤，然后集中兵力，在黄陂、草台岗两战两捷，歼敌3个主力师，擒敌师长2人，俘敌万余人，缴枪11.5万余枝，胜利地粉碎了敌人第四次“围剿”。中央苏区扩大到湘、鄂、闽、粤4省，与闽浙赣根据地联成一片，红一方面军发展到8万人，赤卫队20万人，中央苏区进入全盛时期。1933年5月，蒋介石成立南昌行营，全权处理赣、粤、闽、湘、鄂5省军政事宜，筹划对革命根据地新的进攻。9月，蒋介石调集100万大军，自任总司令，发动第五次“围剿”。
蒋介石以50万兵力分4路进攻中央苏区，采取持久战与堡垒战从四面压迫根据地，企图消耗红军有生力量和物资资源，最后一举击溃红军。更为严重的是，以王明为代表的左倾路线，控制了中共中央，错误地剥夺了周恩来、朱德的军事指挥权，把指挥大权交给了一个对中国政治和军事一无所知的德国人李德手里。博古、李德等人看不到中国革命的长期性和艰巨性，盲目乐观，同时在战略战术上抛弃了毛泽东等人的正确方针，坚持正规化的阵地战，把战争中正常的游击性当作“游击主义”来反对，主张“拒敌于国门之外”。因此，第五次反“围剿”一开始就遭到了失败，一个个县城落入敌军之手，每次战斗都要损失2000人左右，特别在1934年4月的广岛战役中，红军4000人阵亡，2万余人受伤，红军元气大伤。之后，硝石和资溪桥两战皆败，“左”倾机会主义者们被国民党优势兵力和堡垒政策吓倒，转而采取保守主义方针，主张“全面防御，”“处处设防”，实行“短促突击”，“以堡垒对堡垒”的消耗作战方法，红军完全陷于被动。经过一年多的反“围剿”，红军不仅未打破敌人的包围，反而处处吃紧，处处被动挨打，加上敌人飞机、大炮的狂轰滥炸，打破第五次“围剿”的希望最后破灭，被逼走上了长征的道路。
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