自从诸葛亮来到东吴，周瑜的每一步计划都被诸葛亮看透，因此十分嫉妒诸葛亮。自从诸葛亮草船借箭，周瑜便气得想杀了诸葛亮，但由于曹操率军前来攻打东吴，大敌当前，才没有下手杀诸葛亮。
后来周瑜想用火烧毁曹营，因为没有东风而急得病倒了，诸葛亮去看望周瑜，一句话就说中了周瑜的心病，“万事俱备，只欠东风”。周瑜觉得诸葛亮的才能比自己高，更加坚定了除掉诸葛亮的决心。周瑜派人去杀诸葛亮，哪知道诸葛亮早已安全地离开了，周瑜气得险些跌倒在地。后来周瑜为了将荆州夺回来，将刘备骗去娶亲，诸葛亮给赵云三条锦囊妙计，结果周瑜、孙权是“赔了夫人又折兵”。生气而又复发，经众人抢救，才醒了过来，大叫道：“大耳贼，诸葛亮，我绝不罢休！”
孙权得知自己的妹妹和刘备已逃走，而周瑜又被打败，非常气愤，立即任命程普为都督，准备起兵攻打荆州。孙权说：“大耳贼刘备欺人太甚，娶了我妹妹，又打了我的士兵，还不还荆州，真是岂有此理，看来不动用武力是不能解决问题啊！”正在这时，张昭说道：“主公，请莫要动怒，那曹操老贼虽败走华容道，但如今又重新整编军队，手下又有几十万大军，虎视眈眈地看着我们江东。一旦我们和刘备闹翻了，他必然会出兵攻打我们。现在他之所以不敢轻易出兵，一是因为赤壁之战，他大伤元气；二是因为我们和刘备联合，他才不敢轻举妄动。如果您一时动怒，伤了两家的和气，曹操若再乘机勾结刘备，那么我们东吴便不安全了。主公先冷静下来，派心腹用反间计，使曹刘互相残杀，我们坐山观虎斗，不论谁取胜，都会大伤元气，我们可以乘机夺回荆州，还可以横扫天下、统一中原。”孙权本来对张昭无好感，但觉得张昭的话也有道理，便点头答应了。孙权派华歆出使曹营。
华歆对曹操说：“丞相，我家主公特派我来推荐他为荆州牧，汉上九郡的地方都归他所有，希望丞相能答应！”
曹操心想：你孙权想使用反间计，让我和刘备产生矛盾，你却坐山观虎斗，我何不将计就计，让你和刘备相互争斗呢！于是曹操派人重赏了华歆，又将他留在朝廷中重用。接着曹操又传下令：封周瑜为南郡太守，程普为江夏太守。曹操知道周瑜对诸葛亮恨之入骨，对刘备也是如此，他若一上任，必然会起兵攻打刘备。刘备在荆州得知孙权派人到曹操那里推荐自己为荆州牧，便与诸葛亮议论此事。诸葛亮说：“主公，孙权是想让您安心占有荆州，乘您不注意再攻打荆州，而曹操也害怕您拥用荆州，必然与您为敌！”
刘备一听，大惊，忙问道：“军师，我们怎么办呢？”
诸葛亮胸有成竹地答道：“主公莫急，孙权之计早已被曹操识破，所以曹操借刀杀人，任命周瑜为南郡太守，程普为江夏太守，我们不用防备曹操，只要防备周瑜即可！”
果然不出曹操、诸葛亮所料，周瑜刚上任，便上书孙权，命鲁肃前去讨伐荆州。
刘备早已做好了准备。诸葛亮说：“主公，对付鲁肃，不用兵卒，只要您让他感动即可。那鲁肃宽厚仁慈，一定会撤兵的。”
鲁肃前来攻打荆州，刘备来到两军阵前。鲁肃道：“我奉我家主公之命，特来讨回荆州，如若不还，我们将举兵攻城！”
刘备听后，十分痛苦，不禁泪流满面，边哭边说道：“请你回去多多美言几句，再给我几日时间，我只是不忍心攻打西川，西川王乃是刘璋，与我都是汉室骨肉，我不忍心互相残杀，再等一些时日，只要我得了西川，立刻把荆州还给孙将军。”鲁肃确实仁厚，立即撤兵。周瑜得知鲁肃没有攻城就回来了，十分生气，对鲁肃说道：“你又中了孔明的计策，那刘备对刘表都有吞并之心，何况刘璋呢？他只不过是不想还给我们荆州而已。既然他这么说，我们也可以将计就计，既然他不忍心攻打刘璋，我们替他打，对刘备说打下了西川，我们把西川给他，让他把荆州还给我们。刘备一定以为我们是真的攻打西川呢，到时候，我们乘他不注意，攻打荆州。但是我们的人马路过荆州时，要向刘备索要钱财粮草，刘备必然会前去慰问，到时候找机会杀了他。”鲁肃也觉得此计可行，便前去荆州，对刘备说：“我家主公想替您打下西川，但是您应给我们一些钱财和粮草，到时候把西川打下来，您再把荆州还给我们。”诸葛亮一听，便知道这是周瑜的小计策。他对鲁肃说：“这样太好了，等你们军队前去攻打西川的时候，我家主公一定前去慰劳！”周瑜一听鲁肃所述，十分高兴，大笑道：“你诸葛亮也有今日，我一定亲手杀了你！”
诸葛亮早就看穿了周瑜的计策，做好了应敌的准备。
周瑜率5万大军，准备一举消灭刘备，夺回荆州。他派甘宁为先锋，吕蒙为后队，大军浩浩荡荡直奔荆州而来。可一路之上，静悄悄的，前锋已到夏口，还没有人来迎接。周瑜心想：莫非刘备老贼已知我的计策，不会的，要是知道的话，他早就派兵镇守了。又向前行，周瑜从江上来到荆州城下，仍不见刘备前来慰问，正在这时，城墙上有人高喊：“周瑜，你跑不了，我家军师早已看穿了你的计谋！”周瑜一听，大吃一惊，心想：这一下可完了。想攻城，一看城门紧闭，又有赵云率精兵把守。周瑜大叫：“诸葛亮，你……你……，真是气煞我了，我与你誓不两立。”周瑜知道已经中了诸葛亮的计，立即下令：“火速撤兵！”但已经晚了，诸葛亮布下四路大军，将吴兵团团包围。大刀关羽率5000精兵从江陵杀来；猛张飞也率5000精兵从秭归杀了过来；黄忠从公安率一万精兵杀了过来；魏延从孱陵小路率5万精兵冲杀过来。几万人马喊声、杀声震耳欲聋，士兵们高喊：“活捉周瑜！”周瑜气得大叫，箭疮一下子就裂开了，鲜血直流。这时有人报告：“刘备、孔明正在军营之中饮酒。”周瑜气得口吐鲜血，仰天长叹道：“既生瑜，何生亮！”说罢，他又连吐数口鲜血而死，年仅36岁。周瑜心胸狭窄，被诸葛亮活活气死。如果周瑜不是年轻气盛，而是虚心学习，不仅会从诸葛亮那里学会好多东西，而且也不致于因气伤了自己的身体。俗话说：“气煞人”，看来气的确“杀”人！
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