他不再穷追杀死父亲的马萨盖特人和斯基太人，却以征服埃及为首务。说到冈比西斯征伐埃及，免不了又要引出一个传说来：
当年居鲁士听说埃及出名医，遂向埃及法老阿玛西斯讨要一名医生。阿玛西斯精挑细选选中了一位眼科高手，让他背井离乡远离埃及为居鲁士服务。这名医生便对法老怀恨在心，在波斯宫廷许多年，他深知冈比西斯好女色。在其继位后，便在冈比西斯面前进言，讲述埃及法老阿玛西斯的女儿是如何千娇百媚，国色天香。冈比西斯动了心，便向法老求亲。
法老阿玛西斯深知这名癫痫国王的脾气，怎能把金枝玉叶的女儿向火炕里推。于是便让前国王的公主尼太提丝冒名顶替，嫁给冈比西斯。冈比西斯不知真假，但尼太提丝对阿玛西斯恨之入骨，便向冈比西斯捅破了法老的换人把戏。冈比西斯大怒，便决定进军埃及。
这只是一个传说。没有这些事情，冈比西斯迟早也会征伐埃及。
公元前525年，远征军到达埃及。阿玛西斯病亡，其子新法老普撒美尼托斯率军会战，战败，被冈比西斯生擒。
冈比西斯这个暴君在失去国家的埃及人面前露出了狰狞的嘴脸。
他首先给自己加上法老头衔，遂使埃及历史上出现一个波斯王朝，亦即27王朝(公元前525—前404年)。
他把埃及高官贵人的女儿都贬为奴隶，让她们当着父母亲的面干苦力活，从肉体和精神两方面摧残她们。接着他又下令处死法老之子和2000多名贵族子弟。但法老普撒美尼托斯保住了性命，后在复辟造反失败后自杀身亡。冈比西斯余怒未消，将法老阿玛西斯的木乃伊扒出，拔掉头发，用棒子戳刺，最后用一把火烧掉。
他不但对埃及人如此，就是对他的亲兄妹，也毫不留情。他久征埃及，深怕波斯本土被其弟巴尔狄亚篡位，于是就派人秘密返回波斯，杀死了巴尔狄亚；有一次，他的皇后规劝了他几句，他却一时性起将其杀死，而这位皇后就是他的亲妹子，因为波斯不容许兄弟姊妹通婚，于是冈比西斯将其带到埃及，在这个兄妹通婚合法的国度和自己亲妹子结为夫妻。由此可见冈比西斯残暴淫乱到了何种地步。
冈比西斯还想以埃及为据点，向西向南远征利比亚和埃塞俄比亚，扩大波斯在非洲的统治，结果遭到失败，导致其癫痫病越发严重，神经过分敏感，喜怒无常。
有一次，他问自己的近臣普列克撒斯佩斯说：“你说波斯人都谈论我什么，认为我是怎样一个人？”近臣小心回答：“他们无不称赞陛下，但也说您嗜酒过分。”冈比西斯立刻火冒三丈：“那波斯人以前不是说谎吗？上次我问几个波斯大臣，他们都说我比父亲居鲁士还强，只有克诺伊索斯表示反对，他说我不如父亲，因为我还没有像父亲一样，有我这样一个好儿子。怎么他们现在又认为我有缺陷呢？我要判断一下，现在你儿子在门外，我一箭射中他心脏的话，波斯人就错了；如果射偏了，那就是我失去了理智，他们对了。”结果一箭正中孩子心脏，就这样，这位近臣的儿子死在了暴君手里。接着又下令杀了12名波斯贵族。
之后，他的病情越来越严重，性情也愈来愈暴躁。他放肆地取笑各民族的风俗，杀死埃及人崇拜的圣牛，让希腊人吃自己死去的父亲，让不许火葬的印度人火葬死去的人……
终于，他的暴行激起了人们的反对。在波斯有一个叫高墨达的僧侣，曾被居鲁士割去双耳，他利用人们对暴虐无道的冈比西斯的不满和自己为王室工作熟悉内幕的条件，假冒被杀的巴尔狄亚在波斯发动政变，自称波斯皇帝。那是公元前522年3月发生的事。他痛斥冈比西斯的罪行，豁免了各族人民三年赋税和兵役，赢得了民心，伊朗高原和两河流域的民族都纷纷拥戴冒名顶替的高墨达。
冈比西斯听到波斯发生政变，气急败坏，召集军队，准备杀回西亚，平定叛乱。但高墨达在国内已深得民心，声势已经非常浩大，已非失去人心的冈比西斯所能镇压得了的。在归国途中，冈比西斯看到这种情景，深知大势已去，后悔不及，自杀身亡。
冈比西斯的猝亡更助长了起义的高潮，起义浪潮由波斯本土传到各省各地，巴比伦、埃兰、亚述、埃及都纷纷脱离波斯，宣告独立。刚刚建立起来的阿黑门尼德王朝面临灭亡的巨大危险。
乱世出英雄，这时阿黑门尼德族出了一位惊天动地的英雄，那就是大流士，他是冈比西斯的堂兄弟。由于他手中紧紧掌握了作为帝国统治核心的波斯军队，又善用谋略，于是终于杀死了冒充巴尔狄亚的高墨达，平息了叛乱，继承了王位，迎来了波斯帝国的又一个盛世。
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