公元前201年，他带着丞相李斯、赵高和自己的小儿子胡亥出去巡游。前边大军浩浩荡荡，后边大军也是气势汹汹。半路上，秦始皇突然觉得自己身体很不舒服，便派人去找随行带来的御医。御医看过之后，给秦始皇服下了药，但是秦始皇不见好，反而越来越重。当走到沙丘，他知道自己将不久于人世了，便命令赵高给自己的长子扶苏去信，命令他火速赶回咸阳，主持自己的丧事。秦始皇的信还没有发出，便死了。赵高和李斯一商量，便决定篡改遗诏。
赵高本是宦官，后来深得秦始皇的喜爱，他又教胡亥学法律，所以他希望胡亥继承皇位。自己是皇帝的老师，别人自然不敢小瞧，另外他知道：胡亥没有志向，只知玩乐。所以赵高和丞相李斯便勾结在一起，想害死太子扶苏。扶苏为人正直，而且深明大义，由于“焚书”事件与丞相李斯一直有矛盾，后来矛盾越来越深，不断激化。李斯参了扶苏一本，秦始皇便把扶苏派出宫去。所以赵高对李斯一说要杀扶苏，李斯便立即答应了。
他们二人把秦始皇的宝剑摘了下来，派人交给太子扶苏，说是父皇送给他的。
由于太子和李斯的关系很僵，而秦始皇又很信任李斯，所以后来秦始皇也慢慢地不喜欢长子扶苏了。
扶苏看到父王的宝剑，知道父王不喜欢自己，想让自己死，便刎颈而亡。
扶苏死后，李斯和赵高赶快抬着秦始皇的尸体往咸阳赶路。由于天气较热，秦始皇的尸体有些发臭，但李斯为了封锁秦始皇已死的消息，只好派士兵抬了几筐烂鱼，以此来打消人们的疑虑。
到了咸阳，李斯、赵高盗用秦始皇的名义立胡亥为太子。胡亥成为太子之后，才宣布秦始皇已死。胡亥继承皇位，当上了秦二世。
赵高、李斯和胡亥篡夺皇位的事还是走露了风声。胡亥的哥哥非常不满，扬言要推倒胡亥，自己称帝，一些正直的大臣也十分不服气。
胡亥便找李斯和赵高商议对策，赵高说：“事已至此，我们既然大权在握，还怕他们干什么。谁不满意，谁不服气，就杀了谁，以免他们造反！”
胡亥的几个哥哥最倒霉，有的被悄悄杀掉，有的被找借口杀掉。这还不罢休，胡亥又杀了与他不和的几个姐姐。一时间，宫中十分恐怖，大臣们很是不满。
大将军蒙恬不愿看到胡亥胡作非为，便进谏胡亥。胡亥不但不听，反而把蒙恬关进监狱，活活地折磨至死。一代大将，为秦国统一立下了汗马功劳，竟落得如此下场。胡亥还不放心，他怕蒙恬的弟弟找他报仇。蒙恬的弟弟蒙毅也是一员大将，带兵在外驻守，他得知哥哥被害死，心里非常难过。但他没想到，胡亥这个昏君正悄悄地把魔刀伸向了他。胡亥说蒙毅想造反，便派人杀了他。蒙毅临死前，非常悲愤，他仰天长啸，“哥哥，弟弟找你去了，当初我不如真的造反呢！”胡亥杀死了许多朝中大臣，但赵高还不满意，他想独揽大权。为达到这一目的，他便想方设法谋害李斯。
他让自己的两个心腹士兵去见李斯的儿子。李斯之子不知有诈，便接见了二人。谁知二人打扮成农民模样，与李斯的儿子胡乱说了几句，便起身告辞。
赵高便对胡亥说：“陛下，李斯之子勾结农民起义军，想造反夺取皇位。”胡亥听了大怒，便下了一道令：杀了李斯之子！
赵高又说：“陛下，李斯之子造反必有李斯支持，我们应斩尽杀绝，否则后患无穷。”
胡亥听了赵高的话，立时派兵围攻丞相府。李斯不知怎么回事，便被绑了起来。
李斯大怒道：“给我松开，我要面见皇上。”
这时，赵高从旁边走了过来，说道：“你儿子勾结农民起义军造反，你难道没有责任吗？”
李斯这才明白，一切都是赵高的计谋，不禁怒上心头，破口大骂：“赵高，你心狠手辣，一定不得好死！”
赵高命人一刀结束了李斯的性命，又把李斯的家人全部杀掉。
李斯一死，赵高便当上了丞相。胡亥每天只知在后宫与美女饮酒作乐，对朝中之事不理不问。而赵高则独揽大权，什么事都由他解决，俨然成了皇帝。
大臣虽然不满，但也没有办法，想见皇上都见不到。而且赵高又把几个和自己不和的大臣派到宫外去了。
赵高心想：如今大秦天下已是我赵高的了，我要试一试大臣们的态度。
有一天，他找到秦二世，对他说：“陛下，臣得一宝物，想亲自在朝中献给皇帝陛下，请您明日一定上朝。”
胡亥不知赵高葫芦里卖的什么药，也不好驳了赵高的面子，第二天便去上朝。
只见赵高牵着一只梅花鹿来到大堂上，胡亥心想：这只鹿有什么稀奇的，算什么宝物啊？
赵高指着这只鹿对胡亥说：“臣日夜精选，终于得到一匹良马，特意献给陛下。”
胡亥大笑，说道：“丞相真会开玩笑，你搞错了吧，这哪里是马，这分明是鹿吗！”
赵高又说道：“陛下，您是不是看错了，这分明是一匹宝马，我花了很大的劲儿才挑选出来的。如果您不信，就请各位大臣说说是鹿还是马？”
众大臣一听，心里暗暗叫苦，说是鹿吧，赵高不会放过自己；说是马吧，犯欺君之罪。但是一些想巴结赵高的人却说道：“陛下，这不是鹿，而是一匹宝马！”
另一些大臣心里知道赵高在搞鬼，但又不想得罪赵高，所以一言不发。
一些正直的大臣，实在看不惯赵高的行为，便说道：“陛下，这明明是鹿，怎么可能是马呢？”但这样的大臣只有几个。
胡亥也不想再争论下去，心想：是鹿是马都无所谓，便退了朝。
赵高派人悄悄地把那几个说是鹿的大臣杀掉了。胡亥对此不闻不问，其他大臣一看赵高已经独揽大权了，更没有人敢反抗赵高了。
这就是“指鹿为马”的故事。
赵高能够指鹿为马，但他还不满足。他想杀了胡亥，以免对自己不利。
一天夜里，他派闫乐去杀胡亥。闫乐带领1000多人直奔后宫，胡亥正在宫中欣赏歌舞，根本没有注意到外边发生的事情。闫乐快刀杀死了门卫，提刀直奔胡亥。胡亥一看傻了眼，连忙躲闪，可是左右的人竟没有一个敢冲上去阻挡。胡亥一看大势已去，拔剑自刎。赵高杀了胡亥，但他知道自己一旦继位，大臣们，尤其是那些手握兵权的大臣们一定不会服气，虽然能指鹿为马，但是让他们拥护自己成为国君，还为时尚早。
赵高便让胡亥的侄儿子婴继位。
子婴知道只要有赵高在，即使自己成了皇帝，大权也掌握在赵高手里。所以他和两个儿子商议怎么办，儿子献计说：“我们找来韩谈杀了他！”韩谈乃是子婴的心腹大臣，此人武艺十分高强。
到子婴拜祖继位的时刻了，赵高和大臣们都来到祖庙等候子婴。可是子婴迟迟不到，可把赵高气坏了，心想：我把皇位让你坐，你还不客气点，看来我得给你点颜色看，否则以后我怎么独揽大权呢？想到这儿，赵高怒气冲冲地去找子婴。子婴正伏桌装睡，赵高走上前，怒斥道：“今天什么日子，还在睡觉！”话还未说完，韩谈一刀就砍下了他的人头。
赵高多行不义，结果落得个如此下场。
子婴又派人杀了闫乐，然后召集群臣，拜祖继位。
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